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关于“外泌体”皮肤抗衰老,你知道多少

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  • 发布时间:2021-06-25 08:22
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这两年,干细胞外泌体真的是很火的。如果今年参加过美博会,您会发现有很多号称添加外泌体了的护肤品(为避免广告或被追杀,就不贴图了),或者在宣传用外泌体做面部的一些医美项目。

 

干细胞外泌体是什么,如何发挥其作用,能否用在美容护肤上呢?经常遇到爱美小姐姐的咨询,小编每次都会很认真的回复。然而,技术的开发和市场的宣传之间是有鸿沟的。

 

我想,这是市场的问题,科研人员也无需回避的。堵不如疏,目前在国家政策层面,干细胞及其衍生品治疗尚未开放;但在知识的层面,我们要有正确认识。

 
1、外泌体之研究历史

当细胞活动的内在机制被破解了,人类就有破解生命之谜的密码了。要说外泌体,我们就先从“囊泡运输”研究历史说起。

 

首先,我们对“囊泡运输”研究历史进行了梳理:

  • 1974年,发现了溶酶体,发现分泌蛋白的合成、运输和分泌的途径,可以称“囊泡运输”最早的研究,获诺贝尔生理学或者医学奖。

  • 1983年,在绵羊网织的红细胞中,首次发现了外泌体。

  • 1985年,发现胆固醇可代谢囊泡调控,发现“囊泡运输”中细胞膜受体存在,获诺贝尔生理学或者医学奖。

  • 1987年,外泌体正式被承认了,被命名,它叫"exosome"。

  • 1999年,发现了分泌蛋白进入内质网需要信号肽的引导,获诺贝尔生理学或者医学奖。

  • 2013年,发现并阐释了细胞囊泡运输系统及其调控机制,获诺贝尔生理学或者医学奖。

外囊泡三剑客

细胞外囊泡extracellular vesicles, EVs 是机体的远距离细胞之间交流的一种手段。目前主要是被分为了3大类:外泌体、微囊泡和凋亡小体,临床的研究中主要关注的还是外泌体。外泌体其实就是细胞外囊泡的一种。自此,外泌体研究成为国际研究的热点。
 
外泌体(exosome)是一类直径30-150nm,具有完整的膜结构的细胞外囊泡,主要负责是细胞间物质的运输和信息的传递。
外泌体是一种直径约 30 - 150 nm的纳米级囊泡,起源于细胞内吞过程中形成的内体,再从细胞中释放到胞外。几乎所有细胞都可以分泌外泌体。干细胞里有外泌体,肿瘤细胞里也有外泌体。

 

2、外泌体之产生与作用机制

一开始,细胞膜的内陷形成了早期的核内体。紧接着,细胞把一些颗粒物质装到早期的核内体中,形成了晚期的核内体。最后,晚期的核内体与细胞膜特定的部位融合形成芽泡,把泡体中外泌体释放到了细胞外。至此,外泌体就完成了分泌。
 
外泌体可以通过配体 - 受体相互的作用,粘附到受体细胞的表面,或被受体细胞内吞或经过囊泡和细胞膜直接融合,外泌体内容物释放转移到靶细胞内。至此,外泌体就完成了从一个细胞转移到另一个细胞。

 

外泌体发挥生物学效应方式主要是两种:一是直接的作用。外泌体表面的蛋白分子或者脂质配体直接的激活靶细胞表面受体,产生信号复合体并且激活胞内信号的通路。二是递送的作用。外泌体可与靶细胞质膜融合或内吞直接的进入了细胞,把自身携带的蛋白质、核酸、脂质等的活性分子带到了细胞内,进而调控了细胞功能及生物学行为。

 

以前科普文章对外泌体有一个特别好的比喻:外泌体像一部货拉拉,装了自家的一堆乱七八糟的东西(有miRNA,mRNA和lncRNA等等小分子核酸,和细胞因子等蛋白),然后分泌到细胞外,接着进入到另一个细胞,卸车完事了。

 

外泌体通过“吐出”和“内吞”机制发挥了作用,由一个细胞产生,又被另一个细胞捕获并利用。
 

3、外泌体之鉴定和提取

鉴定外泌体的形态大小有一个常规的手段是电镜观察,电镜下外泌体呈典型杯状的形态。

电镜下外泌体

有些人总结过,外泌体的提取方法主要包括:超速离心法、基于尺寸大小技术、免疫吸附分离技术、沉淀法、基于微流控分离技术。

 

超速离心法是分离外泌体标准的方法。在4℃条件下分别依次以300G,2000G,10000G转速离心,去除细胞和细胞碎片等,然后以100000G的超速离心得到了外泌体。但是离心法每次处理的样本量比较小,而且反复高速离心还会导致外泌体的破裂会影响质量。

超速离心法分离外泌体

几乎所有的细胞都能释放外泌体。如果外泌体是间充质干细胞分泌的,我们就叫它间充质干细胞外泌体MSC-exo。MSC-exo表达所有外泌体共同表达的相关标志物:细胞骨架蛋白质(微管蛋白和肌动蛋白),同时也表达MSCs表面标志物(如CD90、CD73)

各种组织来源MSC-exo

与间充质干细胞相同,MSC-exo也包含脂肪间充质干细胞外泌体、脐带血间充质干细胞外泌体、脐带间充质干细胞外泌体、骨髓间充质干细胞外泌体等等。无论何种来源的MSC-exo,功能其实都大同小异。当然了,不排除有一些外泌体会具有组织特异性。
间充质干细胞外泌体也很普通,也是众多干细胞外泌体中的一种外泌体而已。现在所谓的外泌体护肤,主要指的就是间充质干细胞外泌体。

 

4、干细胞外泌体与皮肤抗衰老

目前,干细胞外泌体是烧伤烫伤、难愈合性溃疡及术后创伤修复领域潜在应用价值比较大。而外泌体研究的重要方向就是延缓皮肤的老化。其实就是皮肤抗衰老,解决人体自然衰老(内源性老化)和外界刺激衰老(外源性老化)的大问题。
 
那么,外泌体在护肤方面有没有作用?
 
一、从皮肤衰老说起
人类皮肤衰老其实是经历了一个复杂的过程,主要由内在机制和外在影响相互的作用所导致的。
 
皮肤衰老是从表皮层到真皮层的衰老,比如角质形成细胞增殖能力的减退、成纤维细胞功能异常、乳头层的变平、细胞外基质成分及含量变化等都是内外源性皮肤老化共同病理生理的改变。

健康肌肤与老化肌肤

内源性老化为皮肤干燥、出现了细纹、胶原纤维和弹性纤维减少及皮下脂肪变薄等。这是正常的皮肤老化,随着年龄的增长自然发生了。外源性老化为皮肤干燥、出现了大皱纹、皮肤松弛、弹性下降、粗糙、色素不均匀等。主要原因是环境因素,尤其是紫外线。

 

整个皮肤衰老的原因,归于基因变异,端粒异常,蛋白质和细胞损伤增加,炎症,细胞衰老增加,内源性干细胞耗尽的问题。

 

二、如何对抗皮肤衰老

从理论机制方面,实现抗皮肤老化的途径有促进角质形成细胞迁移和增殖、促进成纤维细胞的增殖、抑制基质金属蛋白酶(MMPs)活性和减少皮肤的氧化应激反应。
 
 

关于表皮层方面

 
角质形成的细胞是表皮层的主要细胞,决定表皮层厚度,决定皮肤的自愈能力强弱。皮肤损伤后第三天,成纤维细胞就开始产生细胞外基质(包括纤连蛋白,I 型和III 型胶原蛋白等)。同时,上皮细胞就开始增殖并向受伤区域的边缘迁移,加速伤口的闭合,减少皮肤的感染。因此,细胞增殖和皮肤再上皮化对皮肤再生很重要。
 
研究表明,来自不同的来源MSC-exo都能促进皮肤细胞的增殖,并加速表皮再生。体内实验证明,脂肪间充质干细胞外泌体(ADSC-exo)可以促进角质形成细胞在体外迁移和增殖,提高皮肤伤口的愈合速度,增加表皮自愈能力。
 
 

关于真皮层方面

 

1. 促进成纤维细胞的增殖能力

成纤维细胞是真皮层主要细胞,可以产生细胞外基质(ECM)。成纤维细胞在体内几乎不增殖的,其功能受损及细胞外基质的改变与外源性皮肤老化密切相关。随着年龄的增长,人体真皮层成纤维母细胞的数量和活性是呈现下降的趋势。外泌体可以增强成纤维细胞增殖能力,具有浓度依赖性,可逆转紫外线诱导的成纤维细胞老化,但对内源性老化因素所致细胞的衰老作用不明显。

 

2. 抑制基质金属蛋白酶(MMPs)

基质金属蛋白酶(MMPs)由成纤维细胞、内皮细胞等的合成,主要负责细胞外基质降解,尤其是构成真皮结构的胶原纤维与弹力纤维,故MMPs是调节皮肤光老化的主要靶标之一。MSC-exo对MMPs的调节能减少真皮层弹性和胶原纤维损伤,改善真皮层老化。

 

3. 通过减少氧化应激来延缓皮肤衰老

紫外线辐射可产生大量ROS(ROS,即活性氧,是细胞代谢的产物,主要是各种氧化物,包括过氧化氢、超氧化物阴离子、羟自由基等),影响其真皮成纤维细胞功能,诱导MMPs合成,损伤细胞外基质成分(如胶原蛋白、弹力蛋白等)。衰老成纤维细胞较正常细胞可产生更多ROS。研究发现,脂肪间充质干细胞的外泌体(ADSC-exo)可减少ROS产生。外泌体在ROS的产生、清除具有一定功能,通过抑制ROS能减少皮肤氧化应激损伤,给改善皮肤衰老带来了新希望。
 
Cell Metabolism的一篇研究提到,年轻细胞分泌的小细胞外囊泡(sEV可以通过减少氧化应激来改善老年细胞衰老。从外泌体出发,利用外泌体蛋白质组学技术阐明了年轻细胞的sEV具有改善衰老细胞损伤潜力,为抗衰老机制研究提供新视角。
完好皮肤屏障功能是保持皮肤健康最好的方法,如果没有健康皮肤(表皮层),就不用考虑皮肤的年轻态。而真皮层决定了是否水润、饱满有弹性,是否出现皱纹。

 

5

关于外泌体护肤品的未来思考

随着不断的临床摸索,拥有各种生物学功效的干细胞衍生品的应用价值,从被认识逐渐到被认可。但是如果应用到护肤品方面,有几个问题提出来供大家思考:

 

1. 外泌体是否允许直接添加到护肤品?
不允许。目前干细胞和细胞提取液都不可以作为化妆品原料。但是不排除以后外泌体标准化规模化制备后,可以作为化妆品的新原料。
 
2. 外泌体如果可以添加在护肤品中,如何配方?
护肤品的成分很复杂,包括增稠剂,酸碱调节剂,防腐剂,油脂类,香料,乳化剂、保湿剂等等。如果真要用外泌体作为活性成分,就要精简其成分,讲究原汁原味,要求外泌体护肤品的配伍不能影响外泌体活性。当然护肤品剂型选择,也是很重要。
 
3. 如何保证护肤品中外泌体的活性?
外泌体对温度有着严格的要求,-20°C下可储存6个月,-80°C可长期的保存。常温下,外泌体里面的活性成分容易被降解。
 
然而为了运输和储存的方便,外泌体护肤品在常温与低温保存需要进一步的研究探索。
 
4. 如果可以做护肤品,外泌体浓度是不是越高越好?
显然不是。这需要进行科学安全性和有效性的评价,选择出一个最佳的浓度。

 

这个问题牵扯的比较多,涉及工艺开发体系。比如培养体系影响,比如不同组织来源的影响,比如不同的细胞代数的影响,比如生长因子群间的相互影响。这些都是我们亟需所探索的方向。
 
5. 涂抹的外泌体护肤品能直接吸收吗?
显然不能!在皮肤屏障完整的情况下,直接涂抹外泌体是很难穿过角质层进入皮肤里的。如何应用,透皮技术就显得尤为的重要。让外泌体不破皮进入皮肤是研究者一直很感兴趣的研究方向,未来,我们应该研究如何在安全前提下,能够促进有效成分的渗透皮肤屏障。
 
爱美之心,人皆有之。干细胞外泌体,你可以吗?
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